La malattia

La Malattia di Wilson (MdW), descritta per la prima volta nel 1912 dal neurologo britannico Samuel Alexander Kinnier Wilson, è una malattia genetica trasmessa con modalità “autosomica recessiva” (occorrono cioè due mutazioni patologiche, ciascuna ereditata da uno dei due genitori, affinché si manifesti).
In Italia la Malattia di Wilson è riconosciuta Malattia Rara nel Decreto Ministeriale n° 279 del 2001; la MdW colpisce in Italia da 1 su 30.000 a 1 su 100.000 individui (in aree ben delineate, quali la Sardegna, la frequenza della malattia raggiunge livelli più elevati, circa 1:8.000 – 1:9.000 individui).

L'alterazione genetica consiste nella mutazione del gene, localizzato sul cromosoma 13, che codifica per la proteina di membrana ATP7B, espressa primariamente nel fegato, il cui ruolo è regolare il trasporto del rame e la sua escrezione nella bile; ad oggi, in letteratura scientifica, sono state descritte più di 500 mutazioni di tale gene.
Come conseguenza delle mutazioni patologiche, nel sangue si rileva una diminuzione della “ceruloplasmina”, proteina trasportatore del rame; inoltre, la compromissione della normale escrezione biliare del rame dà luogo ad un accumulo tossico di tale metallo primariamente nel fegato, dove può causare epatite e cirrosi, e successivamente, dopo rilascio nel sangue, in altri organi, quali cervello, cornea e tubuli renali.

L'età di comparsa dei primi segni di malattia è molto variabile, dai primi anni di vita fino all’età adulta avanzata; la MdW in epoca infantile è spesso asintomatica, e pertanto la diagnosi può essere posta tardivamente, in genere fra i 20 ed i 30 anni di età, qualora i sintomi diventino più evidenti nella seconda o terza decade di vita.

Immagine del gene mutato - © Associazione Nazionale Malattia di Wilson

MANIFESTAZIONI DELLA MALATTIA DI WILSON

Le manifestazioni cliniche della malattia di Wilson, dipendendo da molteplici fattori, tra cui l'età di insorgenza e il tipo di mutazione genetica, sono molto variabili. I due organi generalmente più coinvolti sono il fegato, spesso già dall’età pediatrica, e il cervello, solitamente a partire dall’adolescenza. A prescindere dall’età i segni clinici sono frequentemente non specifici.

La patologia epatica è molto variabile, dal riscontro occasionale di epatomegalia (fegato ingrossato) e/o rialzo delle transaminasi (alterazione agli esami del sangue degli indici di funzionalità epatica) sino all'epatite cronica (quadro di infiammazione e danno del fegato che persiste nel tempo), alla cirrosi (alterazione della normale struttura del tessuto costitutivo del fegato, come una sorta di“cicatrice”) e all'insufficienza epatica acuta (compromissione e perdita globale delle molteplici funzioni del fegato).

Le manifestazioni a carico dell'encefalo possono essere neurologiche, con disturbi del movimento quali disgrafia (alterazione della scrittura), disfagia (difficoltà di deglutizione), disartria (disturbo di articolazione della parola), tremori posturali (durante il mantenimento di una certa posizione) e atassia (perdita di coordinazione muscolare) fino a quadri clinici simili a quello della malattia di Parkinson, con ipocinesia (riduzione del movimento), rigidità e tremori a riposo. Altre manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale sono di carattere psichiatrico, con disturbi comportamentali, depressione, impossibilità a concentrarsi, perdita del controllo emozionale con allucinazioni e delirio.

Un altro sintomo, solitamente associato a manifestazioni neuro-psicologiche, coinvolge l'apparato oculare con la comparsa dell'anello di Kayser-Fleischer, deposito di rame a livello della cornea visibile con una particolare strumentazione dell’oculista detta “lampada a fessura”.

Molto raramente si possono riscontrare anomalie scheletriche (lesioni ossee), emolisi (distruzione dei globuli rossi), alterazioni endocrinologiche o a carico del cuore o dei reni.

Anello di Kayser-Fleischer - © Associazione Nazionale Malattia di Wilson

DIAGNOSI

La Malattia di Wilson può presentarsi in modo estremamente eterogeneo sia dal punto di vista clinico che degli esami ematici, e questo giustifica il perché la diagnosi sia molto impegnativa in età pediatrica se non si mantiene alto l’indice di sospetto.

Qualora non riconosciuta e opportunamente trattata, la MdW può potenzialmente evolvere in
insufficienza epatica acuta con necessità di trapianto epatico.
Alla diagnosi della Malattia di Wilson si giunge spesso solo a sintomatologia avanzata. L’obiettivo è identificare i soggetti affetti da MdW quando ancora asintomatici, evitando ritardi nel trattamento
farmacologico.

Le indagini cliniche normalmente richieste per la diagnosi di Malattia di Wilson sono:

• dosaggio nel sangue della ceruloplasmina e del rame (cupremia)
• visita oculistica ed esame dell’occhio con lampada a fessura;
• dosaggio del rame nelle urine nelle 24 ore (cupruria);
• biopsia epatica con analisi istologica e ricerca del quantitativo, nel peso secco del fegato, del
  rame intraepatico;
• prelievo ematico e analisi molecolare del gene ATP7B sul cromosoma 13.

TERAPIA

Attualmente esistono diverse possibili terapie farmacologiche volte a ridurre il quantitativo di rame circolante e a diminuirne l'accumulo nei tessuti.
I farmaci cosiddetti “chelanti” (penicillamina e trientine) agiscono favorendo l'eliminazione del metallo dal fegato e dagli altri organi attraverso le urine; il loro impiego è rivolto in prima istanza al trattamento iniziale dei pazienti con sintomatologia conclamata.
Come ulteriore opzione terapeutica, nei soggetti asintomatici o in terapia di “mantenimento” (ovvero nel proseguimento della terapia in fasi più avanzate, generalmente dopo il miglioramento clinico e degli esami del sangue) possono essere impiegati i sali di zinco: agendo a livello intestinale, essi stimolano la produzione di metallotioneine, proteine che legano il rame, lo bloccano a livello della parete intestinale impedendone l’assorbimento e ne favoriscono l'eliminazione attraverso le feci.

Il successo terapeutico raggiungibile utilizzando le opzioni farmacologiche disponibili rende la MdW una delle epatopatie metaboliche curabili.

A partire da ciò, la necessità di diagnosticare e trattare per tempo la Malattia di Wilson, già in età pediatrica, quando la sintomatologia (così come la compromissione organica) è ancora scarsa o del tutto assente.
Se adeguatamente trattata la MdW ha una prognosi eccellente, con un tasso di sopravvivenza che coincide con quello della popolazione generale. Il trattamento della MdW deve tuttavia essere proseguito per tutta la vita e non deve mai subire interruzioni: la sospensione prolungata della terapia farmacologica può scatenare un grave peggioramento delle condizioni cliniche, fino all’insufficienza epatica acuta, potenzialmente mortale.

DIETA

Riguardo le abitudini alimentari del soggetto affetto da Malattia di Wilson, è buona regola evitare gli alimenti ad alto contenuto di rame (fegato di bovino, frattaglie, ostriche, cioccolato, frutta secca, anche alcuni frutti, funghi, legumi e diversi tipi di verdure, etc.), e prestare attenzione, per quanto possibile, al rame presente nell'acqua assunta quotidianamente, poiché alcuni tipi di acqua minerale o proveniente dalla rete idrica locale potrebbero contenere quantitativi di rame eccessivi.

ASPETTATIVE PER IL FUTURO

Grazie alla ricerca scientifica, assistiamo giorno dopo giorno a costanti progressi che ci conducono ad una migliore definizione dei meccanismi patogenetici che caratterizzano la Malattia di Wilson.

Lo sviluppo e l’implementazione delle metodiche di analisi molecolare hanno permesso a queste ultime di assumere un ruolo diagnostico sempre più di rilievo.
Molti degli sforzi sono attualmente rivolti all’introduzione di nuove terapie farmacologiche che abbiano come target la correzione del difetto di trasporto della proteina ATP7B.

Uno degli scopi dell'Associazione è quello di implementare l'informazione e la sensibilizzazione del problema verso i pediatri e i medici dell’adulto, con impatto positivo sulla diagnosi precoce e verso una gestione della MdW sempre più adeguata.